由于父母离异，刚满10岁的忠志（神木隆之介饰）只好跟母亲来到乡下跟外公一起生活。一次偶然，忠志参拜神社时被选为“麒麟送子”。当地有个传说，被选为麒麟送子的孩子可在大天狗山顶，拿到传说中大天狗守护的飞剑。传说那飞剑是用来维护和平的，伙伴们揶揄他不敢上大天狗山取麒麟送子的宝剑。他在尝试一半后，被吓回来。
　　另一方面，千年魔人加藤保宪（丰川悦司饰）复活，他利用废旧物品的怨气，将其与抓来的妖怪们扔到大怨灵炼火中融合形成邪恶的怪物军团，并率领它们企图毁灭人类。在山神、河童和川姬等妖怪的努力下，忠志通过了考验。为了保卫世界，忠志决定和妖怪们齐心合力，和大恶人决一死战，妖怪大战争正式展开！

　　女子高中生音无小夜（喜多村英梨 配音）有一个幸福的家庭和一群善良的朋友，虽然丧失了一年之前的全部记忆，但这并不妨害她享受眼前的快乐时光。在这个世界中，出现了一种名叫“翼手”的怪物，它们拥有永恒的生命，以鲜血为食，现在，这些怪物的存在逐渐威胁到了人类的安全。表面上来看，小 夜和这些可怕的怪物似乎一辈子都不会有所交集，但在2005年的这一天，当那个漆黑的不详男子出现在小夜的面前时，一切都改变了。男子名叫哈吉（小西克辛 配音），他的到来不仅改变了小夜的命运，也唤起了小夜丢失已久的回忆。
　　为了保护世界和所爱的人，小夜拿起了武器，在哈吉的帮助下开始了同翼手的战斗。

分隔在两个世界的爱力克兄弟二人，使用各自的手段尝试着兄弟再会。哥哥爱德华穿过“门”来到真实世界。公元1923年的德国慕尼黑，一场世界大战即将到来。无法在这个世界使用炼金术的爱德华，与长相酷似弟弟的青年爱尔凡斯一起研究火箭的科技，希望借助火箭回到原来的世界。另一边的炼金术世界，弟弟阿尔冯斯修行炼金术，打扮宛若曾经的爱德华，与国家炼金术士们一起寻找找回哥哥的方法。而暗地中，慕尼黑的一个神秘组织开始了寻找理想国“香巴拉”的仪式，连接炼金术世界与现实世界的“门”被打开了。